Isaac Clarke ist ein ganz normaler Techniker auf einer Mission zur Instandhaltung der USG Ishimura, einem gigantischen Abbauschiff, nur um dabei herauszufinden, dass dort etwas Schreckliches geschehen ist. Die gesamte Schiffsbesatzung wurde massakriert und Isaacs geliebte Partnerin Nicole ist an Bord verschollen.

Jetzt ist Isaac auf sich allein gestellt und muss sich auf seine Werkzeuge und Fähigkeiten verlassen, um Nicole zu finden. Langsam wird klar, welches Grauen an Bord der Ishimura stattgefunden hat. Inmitten der feindlichen Nekromorphs kämpft Isaac nicht nur gegen die Schrecken an Bord, sondern auch gegen seinen eigenen schwindenden Verstand.