Isaac Clarke es un ingeniero cualquiera con la misión de reparar la descomunal nave extractora USG Ishimura, pero descubrirá que algo ha ido terriblemente mal. La tripulación de la nave ha sido asesinada y su querida compañera Nicole está perdida en algún lugar a bordo.

Sin nadie que lo acompañe y armado únicamente con sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac tendrá que darse prisa para encontrar a Nicole mientras va desvelando el terrorífico misterio de lo sucedido a bordo del Ishimura. Atrapado con unas criaturas hostiles, los necromorfos, Isaac se enfrenta a una batalla por la supervivencia no solo contra los horrores de la nave, sino para evitar caer en la locura.