Isaac Clarke è un comune ingegnere inviato in missione per riparare la USG Ishimura, un'enorme nave spaziale per la ricerca mineraria, che finirà per scoprire che qualcosa è andato terribilmente storto. L'equipaggio della nave è stato massacrato e la sua amata partner, Nicole, è scomparsa da qualche parte a bordo.

Ora solo e armato esclusivamente dei suoi strumenti tecnici e delle sue abilità, Isaac si precipita alla ricerca di Nicole, man mano che il mistero da incubo di ciò che è accaduto a bordo della Ishimura viene svelato. Intrappolato con creature ostili chiamate necromorfi, Isaac affronta una lotta per la sopravvivenza non solo contro gli orrori crescenti della nave, ma anche contro la sua sanità mentale in rovina.