Isaac Clarke is een alledaagse ingenieur die een mijnbouwschip, de USG Ishimura, moet repareren, maar hij ontdekt dat er iets gruwelijk mis is gegaan. De bemanning van het schip is afgeslacht en Isaac's vriendin, Nicole, is ergens aan boord verdwenen.

In zijn eentje en gewapend met alleen zijn gereedschap en vaardigheden probeert Isaac om zo snel mogelijk Nicole te vinden terwijl het gruwelijke mysterie van wat er aan boord van de Ishimura is gebeurd zich om hem heen ontrafelt. Gevangen tussen vijandige wezens, Necromorphs genaamd, moet Isaac strijden om te overleven, niet alleen tegen de escalerende verschrikkingen van het schip, maar ook tegen zijn eigen afbrokkelende geestelijke gezondheid.