Isaac Clark jest zwyczajnym inżynierem, któremu powierzono naprawę olbrzymiego statku górniczego USG Ishimura. Sprawy przybierają jednak tragiczny obrót: Załoga statku została wymordowana, a Nicole – partnerka Isaaca – zaginęła gdzieś na pokładzie.

Teraz osamotniony Isaac, uzbrojony tylko w swoje narzędzia i umiejętności, stara się jak najszybciej odkryć koszmarną tajemnicę zdarzeń na pokładzie Ishimury i odnaleźć Nicole. Uwięziony pośród wrogo nastawionych istot nazywanych nekromorfami Isaac staje do walki o przetrwanie – nie tylko z coraz straszniejszymi niebezpieczeństwami na statku, ale też z powoli nadciągającym szaleństwem.