Isaac Clarke é um engenheiro comum numa missão para reparar uma vasta nave de mineração, a USG Ishimura, apenas para descobrir que algo correu terrivelmente mal. A tripulação da nave foi massacrada e a amada parceira de Isaac, Nicole, está perdida em algum lugar a bordo.

Sozinho e armado apenas com as suas ferramentas e habilidades de engenharia, Isaac corre para desvendar o mistério do que aconteceu a bordo da Ishimura, na esperança de encontrar Nicole. Preso com criaturas hostis chamadas "Necromorphs", Isaac enfrenta uma luta pela sobrevivência não só contra o crescente terror da nave, como também perante a sua própria saúde mental em decadência.